由于肿瘤的远处转移不是消灭局部肿瘤可以解决的,所以人们认识到肿瘤是一个全身性疾病。单一的治疗方法使肿瘤治疗的效果并不满意,于是肿瘤的综合治疗应运而生。先是肿瘤的术前、术后放疗,再就是放、化疗结合、化疗手术的结合,至今的放、化、热联合治疗取得令人鼓舞的效果,现在公开说不需要综合治疗的人已经很少了。
肿瘤热疗主要是指利用非电离辐射物理因子的生物效应,使生物组织加热升温杀灭肿瘤组织或促进肿瘤细胞凋亡,从而达到治疗目的的治疗方法。组织升温程度、人体组织变化以及温度作用结果之间的相互关系如下:
肿瘤热疗的机理主要有:抑制DNA、RNA合成;细胞膜主要成分发生变性,细胞膜的流动性、通透性均发生改变而导致肿瘤细胞死亡;细胞和染色体发生畸变,形成多核细胞,分裂后死亡。
又由于肿瘤组织生长特点:1.细胞生长迅速、繁殖旺盛,因而处于代谢性消耗状态,慢性缺氧,加上酸性环境及营养不良,增加了肿瘤细胞对热的敏感性。2.肿瘤组织血管网系统先天不良,肿瘤自身的微循环缺少基底膜、血管结构紊乱、扩张扭曲、不规则、毛细血管缺乏弹性,脆弱、易破裂、内皮细胞更新速度比正常细胞低2倍,毛细血管的大量窦状隙处于开放状态,因此升温后不能改善血流。加之增长速度快的肿瘤血管易栓塞,血管神经感受器不健全,对温度适应性差。上述特点导致血流速度减慢、血流量低、使热量在肿瘤内积聚。这种现象已在临床得到证实,为热能够治疗肿瘤的基础。而正常组织受热后血管扩张,血流量增加,将热量带走而不致受损,这就是高温对肿瘤选择性作用的原因。
放疗是一种以电离辐射物理量为基础的治疗手段,在肿瘤治疗的地位仅次于手术,是一种成熟的治疗技术。放疗失败常常由于局部未控和复发,综合治疗的开展约使60%—70%的肿瘤患者应用放射治疗。如何提高放射治疗效果,一直是肿瘤放射生物学家研究的方向。放射与热疗合用具有很大互补性,加温确可增加放射对细胞的杀灭作用,热与放射的协同、互补、增敏作用备受关注【肿瘤热疗学,李鼎九】,其机制主要有:
1、肿瘤细胞分裂周期为:G1、S、G2、M,放疗和热疗对细胞分裂周期各时段的敏感性不同,射线对M期(有丝分裂期)最敏感,G2期(DNA合成后期)次之,对S期(DNA合成期)最抗拒;而加热对S期最敏感,恰与放疗效应互补,这是热、放疗联合应用的基础。
2、加热对放射线抗拒的乏氧细胞效应高(肿瘤中含有乏O2C倍认为是放疗失败的重要因素之一)。加热可抑制放疗后受损肿瘤细胞的修复,主要是抑制DNA聚合酶的作用,使DNA链的损伤不易修复,特别表现在先放后热的序贯中,一般认为先放疗立即或数小时后(最好不超过3h)再热疗的序贯可获得最佳效果,可最大限度抑制放疗后肿瘤细胞的修复。
3、一般生长迅速的实体瘤,放疗对<5的实体瘤及直径较大的实体瘤的周边部分敏感。而肿瘤中心部的乏氧细胞、低PH值环境及残缺的血管结构,导致热能大量积聚,是热疗的相对敏感区,二者合用做用互补,提高了杀伤肿瘤的效果。
热、化疗联合应用:可以提高肿瘤内药物浓度,增强药物的抗癌效应,同时可降低化疗药物对未加热的正常组织的毒性作用,两者并用还有助于防止推迟耐药性的产生,其机理为:
1、加热后Ca细胞膜通透性增高,稳定性下降,提高了化学药物的渗透和吸收,实验表明:40.5—41.5℃可使左旋肉毒素对区域转移的黑色素瘤的渗透力从35%提高到80%。
2、局部热疗,可使肿瘤温度升高,使化疗作用具有定向性。
3、热疗可减少或防止化疗药物耐药性发生,实验证实,原已对化疗药物产生耐药的肿瘤加热后敏感性大大增加。
许多药物在温度增高时,细胞毒作用均增高,应首选无阈值的药物,如:顺铂、烷化剂如环磷酰胺、异环磷酰胺,也可加用1—2种有相加作用的药物如:5—Fu、Vp—16、MMC,大量的临床观察表明,热疗合并化疗并不增加化疗的毒性,文献报告42℃加温2h可使化学药物抗癌作用增强10—100倍。热化疗膀胱灌注治疗膀胱癌、胸腹腔热灌注治疗肺癌、卵巢癌、结肠癌、肝癌、进展期胃癌以及恶性胸、腹水取得可喜的效果。
李鼎九教授对食道癌进行腔内热疗+放疗或热疗+放疗+化疗所用放疗计量比常规小,但三年存活率为:
热疗、化疗及放疗的生物研究和初步的临床结果都证明:任何两种手段的合并应用均优于单独治疗,具有很好的发展前景。